Tina & 4M

英文名： Congenital diaphragmatic hernia
英文同義名： Bochdalek hernia；Morgagni's henia；Central tendon defects
中文譯名： 先天性橫膈膜疝氣
遺傳模式： AD、AR、XD、XR
基因名稱： COUP-TFII、FOG2、GAGA4、WT1
位址： 15q26、8q23、8p23.1、11p13

隔膜就是身體內的隔間板，將肺及心臟等較脆弱的器官擺放在一塊兒(胸腔)，免受其他器官如胃肝腸擠壓。但房子的隔板是一體成型，可是橫隔膜卻是七拼八湊合成的(橫隔膜癒合在懷孕6-14週內完成，分4部分合成，即中間部分，胸膜跟肋膜間，食道附近，胸廓邊。)所以胎兒期萬一癒合不良就容易有縫隙，當胎兒越大，器官體積也會越來越大，腹壓也跟著增加，橫隔膜缺隙一旦無法抵擋這個壓力被衝破了，胃啦肝啦甚至腸啦就會溜進胸腔，肺鐵定被擠扁，心臟鐵定被移位，那時胎兒就糟糕了。所以因為腹壓大是一個主因，因此發生這樣畸形往往都在妊娠中期以後，若很早就被發現，大都合併染色體異常。又因為橫隔膜是一片板狀，所以產科醫不是直接去發現它有缺陷，而是看到胃等跑到胸腔內後推測的，有時病症不明顯就很不容易發覺，所以用超音波產檢時每次都要很用心小心的理由就在此。

前言：
先天性橫膈膜疝氣是致死性的出生缺損，主要是橫膈膜有一個破洞，讓腹腔內的臟器跑到胸腔。文獻的記載可追溯到五百年前。患者常死於其伴隨的併發症如肺發育不全及肺動脈高壓。缺損大部分發生在橫膈膜側後方，又稱Bochdalek hernia，少數發生在胸骨後或胸骨旁稱為Morgagni's henia。需與腹內臟器膨出（Eventration）做區分，其橫膈膜是完整，只是變的很薄，讓腹腔臟器會頂進胸腔。先天性橫膈膜臟器又可分為獨立性和合併其他先天異常。

病因學：
橫膈膜是來自中胚層構造，大概在人類發育4-10週左右形成。傳統認為是由四個構造融合而成。包括septum transversum、esophageal mensentery、posterolateral coalescences (pleuroperitoneal folds, PPFs)及從側壁（lateral body wall）肌肉化生長。但這個理論仍存在疑問。

最近研究推測橫膈膜的發育，一開始是一群不含肌肉的細胞先生成基底，而septum transversum構成前面及中間部分，剩下的肌肉細胞是由頸部皮節的肌肉細胞前驅在胚胎發育第37天左右穿過pleuroperitoneal folds而生成。在動物實驗中，基底部分的缺損會造成先天性橫膈膜疝氣。在環境因子中，維生素A的缺乏也會造成此病，因此推測跟視黃醇（Retinoid）訊號路徑有關。

發生率：
此病的發生率據Skari在2000年統計之前研究的分析是約1/4000。
個別研究的發生率不一，從1/1750到1/5880都有人報告。

遺傳模式：
獨立性的先天性橫膈膜疝氣佔此病的60％，可能是偶發性的，和遺傳無關，再發生機率是2％；而合併其他異常的先天性橫膈膜疝氣佔此病的40％和基因異常有關。所以此病是染色體或基因異常症候群其中一個性狀。跟他相關的疾病有染色體異常及單基因遺傳的一些症候群。關於此病和染色體異常的關係，23對染色體中每一對都有人描述。而常見的染色體異常在文獻上報告與此病有關的包括：

Tetrasomy 12p (isochromosome 12p或 Pallister-Killian syndrome) (OMIM 601803)、
Del(15)(q26.1-q26.2) (OMIM 142340, DIH1)、
Del(8)(p23.1) (OMIM 222400, DIH2)、
8q23 (OMIM 610187, DIH3)、
Del(4)(p16) (OMIM 194190, Wolf-Hirschhorn syndrome)、
+der(22)t(11;22)(q23;q11) (OMIM 609029)和trisomy 22、
Del(1)(q41-q42.12)等。

在單基因遺傳的疾病會出現先天性橫膈膜疝氣包括：
Cornelia de Lange syndrome (OMIM 124470, 300560)、
Craniofrontonasal syndrome (OMIM 304110)、
Donnai-Barrow syndrome (faciooculoacousticorenal syndrome) (OMIM 222448)、Fryns syndrome (OMIM 229550)、
Matthew-Wood syndrome (Spear syndrome，PDAC或PMD syndrome) (OMIM 601186)
Multiple vertebral segmentation defects (OMIM 277300)
Simpson-Golabi-Behmel syndrome (OMIM 312870)
WT1-opathies [Denys-Drash syndrome (OMIM 194080)、Frasier syndrome (OMIM 136690)和Meacham syndrome (OMIM 608978)

這些遺傳模式包括顯性、隱性遺傳，性聯遺傳顯性及隱性。

臨床表徵：
95％的先天性橫膈膜疝氣發生在後側方，又稱為Bochdalek hernia。在其中84％發生在左邊，13％發生在右側，而雙側都發生佔2％。肺部發育不全併肺泡成長停滯是先天性橫膈膜疝氣最常見的表現，也是決定併發症及死亡率的重要因素。兩側肺臟的發育都會受到影響，被壓迫的那一側會比較嚴重。肺部血管壁因為過度肌肉化，而造成肺動脈高壓。獨立的先天性橫膈膜疝氣因為其在其他器官形成中的影響，會伴隨一些異常，如心室中隔缺損、腸子未完全轉位、心臟發育不全或右側心臟、三尖瓣或二尖瓣閉鎖不全、睪丸無下降，和副脾臟。出生後的死亡率介於30％到50％之間，倖存者會有不同程度呼吸、聽力及神經方面的問題，除此之外，還有胃食道逆流及餵食問題。

診斷：
大部分可以在產前做出診斷，大約有10％左右是出生後因為有一些心臟、呼吸及腸胃症狀才診斷出來。產前診斷工具包括超音波及胎兒核磁共振。使用高解析度的設備，可以在第一孕程就做出診斷。超音波檢查中，four-chamber view 中可以看到腹內臟器，是診斷要素。左側的橫膈膜缺損比較容易診斷，因為可看見縱膈腔偏移，胃及腸子蠕動；右側缺損比較難診斷，因為肝臟和肺在超音波下的回聲很難區分，超音波底下主要用肝臟的血管及膽囊做定位。在超音波底下要跟一些肺部的疾病如先天囊腫性腺瘤樣畸形(congenital cystic adenomatoid malformation)和游離肺(bronchopulmonary sequestration)做區分。出現心臟壓迫及羊水過多（壓迫到食道而無法吞嚥），也是先天性橫膈膜疝氣的徵象。

疾病分子調控機制：
先天性橫膈膜疝氣形成的真正原因目前不明，但在動物實驗中，有找到一些證據和基因調控有關。

一、Retinoid Signaling Pathway
維生素A和他的衍生物（retinoids）是胚胎發育的重要因子。在缺乏維生素A老鼠的子代，有25-40％發生橫膈膜疝氣。而給老鼠暴露在影響Retinoid轉化成Retinoic acid中的酵素的一些物質如nitrofen、bisdiamine、SB-210661和BPCA，造成的橫膈膜疝氣的特徵和人類的很像。

二、COUP-TFII (NR2F2)
是類固醇及甲狀腺賀爾蒙受體的轉錄因子家族中的一員，位在第15對染色體q26的位置上，和retinoic acid receptor有關，缺少此基因的老鼠會產生側後方的橫膈膜疝氣，和人類很像。

三、FOG2(ZFPM2)
是含鋅的蛋白質，主要調控GATA蛋白質的轉錄活性，位在第8對染色體q23，在此基因發生突變的老鼠發現橫膈膜缺少肌肉化，側後方也有缺損。

四、GAGA4
是DNA的結合蛋白，和基因啟動序列有關。位在第8對染色體p23.1。是心臟發育的重要調控因子，在這個基因突變或缺損的老鼠會有心臟、肺臟和橫膈膜發育的異常，橫膈膜的缺損是中間部分。

五、WT1
主要調控含鋅的轉錄因子，和肋膜及腹部間皮組織形成橫膈膜有關。位在第11對染色體p13上。此基因的突變在文獻上報告和橫膈膜疝氣有關的有Denys-Drash syndrome、Frasier syndrome、和Meacham syndrome。

預後：
一些徵象出現代表不好的預後，如肝臟疝脫、嚴重縱膈腔移位、左心發育不全、剩下肺部體積太小，及有其他的先天異常。有學者用肺與頭圍的比值（lung area to head circumference ratio, LHR）來估算肺發育不全的程度，主要是用未被壓迫的那一側肺在four-chamber view的面積（長徑相乘）比上頭圍的值，越低代表預後越不好。

治療：
在出生後的治療，主要分為呼吸支持及外科修補。橫膈膜的缺損，可以經由腹部開刀修補，太大的缺損，就需要用人工網膜（mesh）。開刀方式主要是剖腹方式，在一些條件下，也有人報告過用腹腔鏡修補。先天性橫膈膜疝氣的治療，最大的挑戰在於其後遺症，肺臟發育不全及肺動脈高壓。呼吸器支持等肺臟進一步發育。目前認為gentle ventilation可減少肺部進一步的傷害。使用體外循環 （extracorporeal membrane oxygenation, ECMO）、高頻率震動的呼吸器模式（high-frequency oscillatory ventilation, HFOV)和使用一氧化氮（NO）可以增加患者的存活率。最近也有人報告過產前胎兒治療，最早是先將胎兒取出做手術，再放回母親子宮內，但最後證實沒有幫助而放棄。Di Fiore和Wilson發現在先天性氣道阻塞的胎兒會引發肺部快速發育，因此提出產前胎兒氣道阻塞的理論。而Nelson隨後發表在羊的動物實驗中印證這理論可行。所以發展出經胎兒鏡氣道氣球阻塞術。目前是在26-28週置入氣道氣球，在三十四週時取出。但在實際的實行上，卻沒理論上這麼好，因為人類肺部發育的階段跟羊不一樣。不過這個技術增加了產後胎兒的存活率。在先天性橫膈膜疝氣的存活率，目前的報告大概介於50％至70之間。


資料來源：https://gene.hpa.gov.tw/index.php?mo=DiseasePaper&action=paper1_show&cate=Set2&csn=90&sn=424